进入21世纪以来，伴随全球生物科学领域颠覆性技术突破迭出，各类新技术、新疗法成为创新药研发热门，也成为资本竞逐的焦点，推动全球创新药产业持续高速发展。
一个又一个的药物销售神话不断刺激国内外各大药企的神经。受益于政策环境改善及资本市场大力支持，国内创新药产业近年也迎来发展契机，创新药企业大量涌现并逐渐形成产业集群，与全球创新药企竞逐于各细分赛道。
(资料图片仅供参考)
中国创新药企的研发实力和产业规模究竟发展到什么水平，未来又将走向何方？哪些创新药赛道更具前景，又有哪些商业化策略更适合中国药企？本报告选取抗体偶联药物（ADC）、靶向蛋白降解药物（PROTAC）、小核酸药物、细胞治疗以及AI制药五大前沿医药领域，就上述市场关注度较高的话题展开探讨。
01 ADC 药物：“魔法子弹”渐趋成熟
1.1 优势:泛瘤种治疗潜力
1.2 市场前景
1.3 国内产业分布
1.3.1 HER2 靶点竞争
1.3.2 差异化靶点布局
1.4 发展瓶颈:渗透率有待提升
02 靶向蛋白降解药物：打破不可成药“魔咒”
2.1 技术路径:PROTAC 更胜一筹
2.2 在研管线
2.3 国内产业分布
03 小核酸药物：生物药研发第三波浪潮核心
3.1 优势：长效性&适应症广泛
3.2 技术路径：siRNA与ASO
3.3 市场前景
3.4 国内产业分布
04 CAR-T 细胞疗法：“活的肿瘤药”
4.1 优势:有望完全治愈癌症
4.2 技术路径：CAR-T仍是主流
4.3 实体瘤拓展
4.4 国内产业分布
4.5 发展瓶颈:价格高昂亟待降本
05 AI 制药:等待临界点
5.1 优势：改变“倒摩尔”现状
5.2 技术路径：生成式AI更具创新性
5.3 国内产业分布
5.4 商业模式
5.5 发展瓶颈:仍待临床验证
06 结语
附录：前沿医药产业地图
1. ADC药物：“魔法子弹”渐趋成熟
ADC药物由抗体、连接子和载药三部分组成，其中抗体部分用于对肿瘤精准靶向，连接子保障药物在血液中的良好稳定性以及精准释放，载药部分相对于单抗药物进一步加强了对肿瘤的杀伤能力。这三个组成部分共同构成了ADC药物集化疗药物杀伤力和精准疗法特异性于一身的特点，能在增大化疗药物治疗窗口的同时，加强精准疗法的杀伤力，从而提高抗肿瘤药物的治疗指数，被誉为“魔法子弹”。
ADC药物此前经数年研发但鲜有突破，2019年以来DS-8201（商品名：Enhertu）在治疗HER2阳性转移性乳腺癌等方面表现出惊人疗效，成为ADC药物研发近年来罕见的重大进展，不仅让ADC药物迅速大火，也令HER2成为目前热度最高的ADC药物靶点。
1.1 优势：泛瘤种治疗潜力
第三代药物DS-8201是近年来最为成功的ADC药物，几乎以一己之力带火了整个ADC赛道。DS-8201于2019年上市，凭借突破性的药物设计理念，在HER2阳性乳腺癌治疗领域取得了颠覆性的临床效果，成为目前唯一一个在先前接受过化疗和抗HER2疗法治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，显示出相比化疗显著延长总生存期的HER2靶向疗法。
疗效上，DS-8201组mPFS（中位无进展生存期）=25.1个月，优于罗氏T-DM1（Kadcyla）的7.2个月；DS-8201组患者总生存率94.1%，优于T药的85.9%。并且该药在胃癌、NSCLC等领域显示出优异效果，不断拉高人们对ADC这一技术路径的认知。
2023年3月7日，阿斯利康和第一三共宣布，在最新的II期临床试验（DESTINY-PanTumor02）中，Enhertu达成客观缓解率和缓解持续时间这两项疗效终点，并在多线治疗后进展患者的HER2表达的多种晚期实体肿瘤中表现出持久反应，入组患者癌症种类包含胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕见肿瘤。
据了解，HER2阳性比例高的癌种主要包括：乳腺癌大约20-30%；胃癌约10-30%；食道癌约17%左右；卵巢癌约20-30%；子宫内膜癌约21-47%；肺癌约20%；膀胱癌占12%等。可以看到，此次DS-8201临床试验涵盖了其中大部分瘤种。
查理投资的投资总监李一丁对第一财经表示，此次试验数据意味着只要有HER2蛋白表达的癌症患者都可以从这款药物获益，明显降低死亡风险，提高生存期，“这在癌症治疗领域是突破性的，Enhertu将成为新的‘不限癌种’的靶向疗法。”
1.2 市场前景
基于DS-8201的巨大成功，ADC药物成为目前最炙手可热的创新药赛道，包括一众MNC在内的各大创新药企业均在加紧这一领域的布局。2019年以来全球ADC药物领域License及并购交易规模超过400亿美元。其中，第一三共制药于2019年将旗下HER2 靶向的DS-8201和TROP2 靶向的DS-1062两款重磅产品分别以超过60亿美元的价格授权给阿斯利康，成为ADC药物发展至今最大的赢家。
得益于资金持续大规模涌入，目前全球范围内ADC药物管线储备极为丰富。全球披露的ADC项目目前达到339个，中国公司的项目有104个，占比30%。
市场研究机构弗若斯特沙利文称，2022年，全球ADC药物市场规模已达到76亿美元，预计未来将以超过30%的复合年均增长率持续快速增长，并有望在2030年达到638亿美元。
1.3 国内产业分布
中国企业近年来在ADC药物研发方面的投入力度持续加大，并于2021年后陆续获得重大突破，技术水平逐渐在全球范围内获得认可。目前来看，布局ADC赛道的上市公司多为平台型生物制药企业，主要聚集于上海、成都、苏州等地，研究管线丰富，且进度相对靠前。
荣昌生物（688331.SH）于2021年以26亿美元的价格将维迪西妥单抗的海外权益出售给了Seagen，刷新了中国制药企业单品种海外授权交易的最高纪录；2022年底，科伦药业（002422.SZ）旗下科伦博泰（06990.HK）与默沙东就7款临床前ADC分子达成了总金额94.75亿美元的合作，成为迄今为止中国公司获得的最大生物制药对外许可交易；2023年2月，乐普生物（02157.HK）与康诺亚（02162.HK）宣布，与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议，将获得总额达到11.88亿美元的预付款和里程碑付款。
更多专注于ADC领域的Biotech企业主要聚集在苏州，针对单一或少数管线进行研发并取得突破，2023年以来9笔实现License out的ADC管线中，就有7笔来自于此类biotech企业。
1.3.1 HER2靶点竞争
具有高度成药性的HER2靶点是国内ADC药企最为关注的方向。据统计，目前中国有超过38%的在研ADC药物集中在HER2靶点，其中进入到II期或更高临床阶段的HER2阳性乳腺癌适应症ADC候选药物就有9种，而处于临床早期或临床前研究阶段的研发项目数量更多。
乐普生物联席总经理胡朝红博士表示，当前对于中国创新药企业而言，fast-follow（快速跟随）依然是目前最佳的开发策略。中国药企的长处在于药物的工程化改造，尤其是ADC药物，通过对抗体、连接子以及载药等环节进行工程化改造后，药物性能的提升空间非常可观，以此来实现Best in Class，国产ADC药物可以更好地在同一靶点中实现差异化优势。
据悉，乐普生物的HER2靶向ADC药物MRG002，通过对曲妥珠单抗进行抗体层面的设计，在安全性和药物疗效方面同时得到了提升。胡朝红介绍称，该药物在UC等适应症方面临床数据相比DS-8201均取得了一定优势，目前针对胃癌适应症已在美国获得孤儿药认定。
此外，科伦博泰A166通过采用新型定点偶联技术，在药代动力学方面获得显著优势，在HER2阳性实体瘤中整体ORR可达73.%，目前正在II期临床阶段；浙江医药/新码生物的ARX-788，在HER2阳性晚期患者的早期临床中ORR可达74%（DS-8201为60.9%），即将申报NDA。
1.3.2 差异化靶点布局
部分国内ADC药物的研发项目选择了靶点差异化的竞争策略，Claudin18.2、TROP2等靶点，以及一些HER2低表达适应症的研发项目日渐增多，并陆续获得突破。
科伦博泰在研的TROP2 ADC药物可达到ORR（客观缓解率）=43.6%，优于吉利德同类产品，未来该产品还可以在尿路上皮癌等晚期实体瘤中进行拓展。荣昌生物、礼新医药Claudin 18.2靶点相关产品都已经进入II期临床试验阶段，石药集团（01093.HK）和科伦药业也均有这一靶点在研新药被海外企业引进。
乐普生物除了在Claudin18.2 靶点的研发获得阿斯利康的青睐外，其ADC药物在CD20、EGFR、TF等其他靶点的研发也在持续推进。其中，EGFR靶向相关适应症的研究进度居前。胡朝红介绍称，目前乐普生物针对EGFR靶向ADC药物的研究已进入III期临床研究，进度在全球领先，并且鼻咽癌适应症获得美国FDA孤儿药认定和中国CDE突破性治疗药物认定。
李一丁认为，对HER2以外新靶点的探索会产生非常具有投资价值的企业，尤其是在所治疗适应症的领域中最好或最快的药物都适合投资。
1.4 发展瓶颈：渗透率有待提升
国内ADC药物市场规模近年来实现快速增长，但整体渗透率仍相对较低，价格昂贵和临床数据不足，是目前ADC药物在国内渗透率低的重要原因。
胡朝红表示，成本控制是提升药物可及性的关键之一，也是ADC药物前期研发阶段就需要认真并重点考虑的问题，只有不断优化和完善生产工艺，依托成熟的生产平台，提升效率并减少损耗才能实质性降低ADC药物的生产成本，从而在提升药物可及性上获得优势。
另一方面，诸如鼻咽癌、胃癌、肝癌等瘤种仅在国内属于高发肿瘤，在欧美地区却属于罕见病，欧美的MNC对于这些疾病的ADC药物开发热情相对较低，治疗药物有限，导致国内相关肿瘤药物价格高昂。胡朝红表示，面对此类“中国特有”的难题，中国的药企有责任为中国病患者去努力寻找安全有效的治疗方案。
ADC药物理论上可以覆盖所有癌症治疗，有望极大程度满足国内的肿瘤临床治疗需求。胡朝红表示，ADC药物相比传统化疗不仅疗效提升还能显著减少治疗副作用，预计后期随着ADC药物与免疫治疗联合用药，疗效提升将更为明显。
2. 靶向蛋白降解药物：打破不可成药“魔咒”
打破蛋白靶点“不可成药”限制，靶向蛋白降解技术为一些“无药可治”的疾病带来全新潜力治疗手段，其中PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）路径已取得重大突破，是目前发展最快、优势最为突出的蛋白降解技术路径。
2021年以来，全球PROTAC药物产业化步伐持续加快，国内也有7款自研药物进入临床试验阶段。海创药业（688302.SH）董事长陈元伟对第一财经表示，PROTAC技术已经被市场所认可和接受，“如果有PROTAC药物完成三期临床被验证疗效良好，同时，获得FDA或者中国的批准上市，将会成为推动PROTAC赛道快速发展的重要标志”。
业内人士认为，未来在全球肿瘤治疗及其他重大疾病治疗领域，PROTAC将逐渐发挥其重要优势，有望成长为下一个PD-1，拥有千亿美元市场前景。
2.1 技术路径：PROTAC更胜一筹
传统小分子或抗体药物主要通过长期占据靶向蛋白质活性位点，实现特定蛋白功能的阻断，抑制致病细胞生长复制达到治疗效果。然而由于蛋白结构存在局限性，目前20000种人类蛋白质中，80%以上具有“不可成药性”，剩余可靶向蛋白质中也存在易产生耐药性突变等问题，这成为限制小分子靶向药物进一步发展的主要瓶颈。
在新技术和新思路推动下，针对“不可成药”蛋白靶点的新药研发近年来取得了一系列进展。其中，基于蛋白降解功能研发新型小分子药物成为一个重要方向。
靶向蛋白降解领域的研究可以追溯到1992年，目前已有PROTAC、分子胶、LYTAC、AUTAC、ATTEC等多种蛋白降解技术技术陆续出现。其中，PROTAC是一种基于泛素-蛋白酶系统而发展的一种蛋白降解新技术，短暂附着后即可触发靶蛋白泛素化反应，进而通过人体自带的蛋白处理系统（泛素-蛋白酶体系统）降解致病蛋白。
打破蛋白靶点“不可成药”的限制，意味着蛋白降解技术将可以为原先“无药可治”的疾病提供全新的治疗手段，而PROTAC技术可以降解近80%人体细胞内蛋白质，相较于其他蛋白降解技术拥有更为广泛的应用前景，尤其是在肿瘤治疗领域，未来或有望在全球肿瘤治疗领域扮演重要角色。
E3连接酶配体是PROTAC药物的重要组成部分，2015年，第二个E3连接酶——VHL被发现成为PROTAC药物研究最为关键的突破，标志着改善PROTAC分子成药性成为可能，此后全球PROTAC研究项目激增，已成为目前发展最快的蛋白降解技术路径之一。
陈元伟表示，PROTAC药物完全不同于传统小分子药物的作用机制，是一项革命性的靶向策略，巨大的想象空间正吸引越来越多制药公司对这个领域进行持续研究探索。
目前PROTAC药物研发覆盖较多的是ER（雌激素受体）、AR（雄激素受体）、BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）等成熟药物靶点，适应症分别为前列腺癌、乳腺癌和血液瘤。综合弗若斯特沙利文等机构统计，到2024、2025年，乳腺癌、前列腺癌药物市场规模分别有望达到475亿美元和233亿美元，BTK药物市场有望达到219亿美元，仅这三个适应症就拥有近千亿美元市场空间。陈元伟预计，PROTAC药物有成为继ADC药物之后又一个爆款药物的潜力。
2.2 在研管线
靶向蛋白降解技术受到关注以来，一批专注于开发蛋白降解剂的Biotech公司如Nurix Therapeutics、Arvinas、Kymera Therapeutics等相继成立，推动多款蛋白降解剂进入临床研究并获得初步积极数据。同时，罗氏、辉瑞等制药巨头也开始在该领域持续加码。
但截至2023年4月，全球仍未有蛋白降解药物获批上市，在研药物中PROTAC项目最多，进展也最快，共17款PROTAC药物进入临床，173款药物处于临床前阶段。
目前蛋白降解领域研发进度靠前的企业中，Arvinas是PROTAC技术路径的头部公司，其开发的ARV-110和ARV-471是全球率先进入临床试验的PROTAC药物。2022年2月，Arvinas宣布ARV-110在临床试验中持续显示抗肿瘤活性和患者获益证据，并计划在年内启动关键临床试验。2022年年底，ARV-471部分临床II期数据出炉，并注册了首个III期临床，预计2024年初步完成。
2.3 国内产业分布
国内企业在蛋白降解药物领域的研究也已取得诸多进展，包括海创药业、开拓药业（09939.HK）、海思科（002563.SZ） 等药企在内，国内已有7款蛋白降解药物陆续进入临床研究阶段。
从技术路径和靶点分布来看，国内企业主要聚焦的技术路径依然是PROTAC，但也有越来越多的公司开始关注分子胶、CRBN E3连接酶调节剂（CELMoD）等技术路径，并取得了不同程度的进展。在针对靶点方面，以IKZF1/3、ER、AR、BTK等靶点居多。
从区域分布来看，蛋白降解药物研发企业主要集中在上海地区，但研发进度多数处于临床前阶段。相比之下，四川、江苏的蛋白降解药物研发企业数量同样可观，并且研发进度较快，有不少项目已经进入临床阶段。
上市公司中，海创药业目前已申请PROTAC技术相关全球发明专利近30项。公司自主研发的口服PROTAC药物HP518是中国首个进入临床阶段的口服AR PROTAC在研药物，正在澳大利亚开展I期临床研究。陈元伟告诉记者，该药已于2023年获得FDA批准在美国进行临床试验，目前在美国临床1b试验已正式启动，有望在明年完成。
海思科拥有超过20个PROTAC项目，布局的靶点有BTK、IRAK4、BRD4、AR3等。其中以BTK为靶点的HSK29116进展最快，已于2021年4月启动临床，成为该公司Protac研发平台首个进入临床的产品。东吴证券表示，与已上市BTK抑制剂相比，HSK29116有望在靶点选择性和BTK耐药突变等方面取得突破，为B细胞恶性肿瘤患者带来新的选择。
陈元伟表示，国内药企在药物创新方面仍有一定距离，尤其是诸如连接体、制剂方面的技术仍有瓶颈需要突破，美国的头部制药公司依然是蛋白降解领域的绝对领跑者。“从商业化策略来看，国内研发企业如果能在临床试验阶段与跨国企业签署licence out的授权协议，仍将是比较好的出路。”
3. 小核酸药物：生物药研发第三波浪潮核心
新冠疫情令mRNA疫苗广为人知，也令小核酸药物进入更多人视野。
受限于递送技术尚不成熟，目前小核酸药物靶点仍主要局限于肝脏组织，适应症多为罕见病和遗传病。青侨阳光基金经理林伟认为，核酸药物已成为全球生物药研发第三波浪潮的核心，即使是目前局限于肝靶点的阶段，应用前景也不可估量，尤其是在降脂降压等慢性病领域。
被称为“RNA疗法第一股”的圣诺医药（02257.HK）董事长陆阳博士对第一财经表示，以siRNA药物为首的新型核酸疗法拥有巨大潜能，一旦突破肝靶向限制，其广泛应用场景将带来可观市场空间，尤其在肿瘤治疗方面，未来需求及发展空间巨大，“对标单抗药物发展进程，核酸药物市场规模仍有很大潜力。”
3.1 优势：长效性&适应症广泛
核酸（nucleic acids）是一种生物大分子，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），其中能够用于疾病预防和治疗的，被统称为核酸药物。小核酸药物是指长度较短，碱基或碱基对少于30的单链或双链核酸药物分子，主要通过碱基互补配对作用于细胞内的mRNA，进而调控蛋白质表达来达到治疗效果。
由于直接作用于基因表达调控层面，相比于靶向蛋白质的疗法，小核酸药物具有研发周期短、成功率高、体内毒性低，药效时间长等诸多优点。尤其是在长效性方面，目前已上市的部分小核酸药物有效性达到6-9个月，是小分子化药和抗体药物所难以匹敌的。
覆盖靶点范围广规模大，潜在适应症广泛是小核酸药物另一大优势。由于对蛋白靶点有特殊结构要求，目前小分子化药和抗体药物可靶向的人体蛋白仅有数百个，而小核酸药物以RNA为靶点，已知靶点达到数千个，这意味着小核酸药物潜在可治疗适应症更为广泛。
3.2 技术路径：siRNA与ASO
目前小核酸药物以小干扰核酸（siRNA）、反义核酸（ASO）两大技术路径为主，其他诸如miRNA、saRNA等小核酸药物也在陆续研制中。其中反义寡核苷酸由于发现较早，在小核酸药研发中占据主导地位，目前已有9款药物获批上市。核酸干扰（RNAi）机制于1998年被发现，虽然起步较晚，但在治疗效率、安全性以及长效性方面优势更为突出，由此吸引了越来越多企业入局，逐渐成为最热核酸药赛道，目前已有5款来自行业旗舰公司Alnylam的siRNA药物获得美国和欧洲监管部门批准进入市场，其他多数仍处于不同的临床阶段。
“在核酸药领域，技术路线、递送技术代差优势、先发卡位优势，是构成企业核心竞争力的关键因素。”林伟表示，在当前递送技术尚不成熟，未形成代差优势的情况下，所选择的技术路线将构成核酸药企业的核心竞争力，相比之下，siRNA技术路线的企业更具优势。
陆阳也认为，以siRNA药物为首的新型核酸疗法拥有巨大潜能，一旦突破肝靶向限制，其广泛应用场景将带来可观市场空间，“对标单抗药物发展进程，100亿美元左右的市场规模大抵相当于单抗药物在历经十年发展后（2010年）所达到的水平，时至今日，仅阿达木单抗（humira）单款药物市场规模就已突破200亿美元。”
据悉，SiRNA药物由于其RNA分子在体内易于分解，采用高效率的跨细胞膜载体递送技术是主流趋势，也是该项技术研发的重要瓶颈所在。陆阳表示，“递送技术的突破极具挑战性”，一项合格的递送技术需要同时保证精准递送、维持药物活性并具有较高的安全性。但由于个体差异，即使是同一药物递送技术，在不同人体内，以及针对不同适应症时都可能产生不同效果。因此，核酸药递送技术真正投入到临床应用中需要长期的技术积累和突破。目前国内小核酸药企业多采用fast-follow策略，主要原因就是递送技术上无法取得创新性突破。
3.3 市场前景
受限于递送技术尚不成熟，目前小核酸药物靶点仍主要局限于肝脏组织，适应症更多集中在遗传病、罕见病以及个别肝相关慢性疾病，覆盖患者群体规模较小，市场仍处于刚刚起步阶段。
平安证券统计显示，截至2020年，全球小核酸药物销售额在35亿美元左右，其中销售额最高的是Ionis和Biogen合作开发的Spinraza（nusinersen），作为全球首款获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，其在2020年实现收入20.52亿美元。
林伟认为，即使是目前局限于肝靶点的阶段，核酸药物应用前景也不可估量，尤其是在降脂降压等慢性病领域。在降脂方面可能还会面临单抗等其他药物的竞争，但在高血压以及ATTR疾病治疗方面，肝靶向的小核酸药拥有无可比拟的优势。一旦突破，将为核酸药物打开可观市场前景。
目前siRNA药物在高胆固醇、高血压、糖尿病等疾病领域的应用都指日可待。未来市场规模的进一步拓展还有赖于人们对于核酸药物的认知和接受度，同时还需要加大力度拓展适应症覆盖范围。陆阳预计，未来siRNA药物研发路径的突破方向有两个，一个中枢神经系统，指向脑科疾病，如帕金森、阿尔茨海默症等，另一方向则指向肿瘤治疗领域。“到目前为止，肿瘤治疗的临床需求远没有满足，且肿瘤治疗的需求将长期存在，这给siRNA药物治疗留下的市场空间也非常可观”。
光大证券测算，综合传染病、慢性病、肿瘤三大领域5种适应症，除去mRNA新冠疫苗以及罕见病核酸药物，到2034年预计国内小核酸药物市场规模将达到千亿元人民币。
3.4 国内产业分布
长期以来，中小型Biotech公司是推动小核酸药物技术进步的主要动力，随着行业应用前景被逐渐认知，相关企业也越来越受到各路资本的关注。
国内核酸药物行业近20年来共经历了两波发展高潮，第一波是在2007年小核酸药物研究获得诺奖之后，国内大量生物科技公司或通过自身研发，或通过技术引进等方式进入核酸药领域；2018年来国内创新药发展迎来第二波高峰，大量专家及科研人员回国创业，不少公司陆续进入核酸药领域。
目前，据不完全统计，包括上市公司圣诺医药、腾盛博药（02137.HK）等在内，国内专注于小核酸药物研发的创新药企业近20家，此外，君实生物（688180.SH）、舒泰神（300204.SZ）以及悦康药业（688658.SH）等公司也纷纷涉足小核酸药物研究。从区域分布来看，长三角地区是国内小核酸企业的聚集地，其中，江苏更是小核酸药物企业最主要的分布地区。
头部公司中，圣诺医药目前布局了多肽纳米颗粒（PNP）、新型GalNAc siRNA以及呼吸道给药等多个技术平台，用于开发广泛的肿瘤和纤维化疾病药物，其中公司在PNP领域的研究处于全球领先地位。
适应症选择上，圣诺的研究采取稳健策略从相对较为轻微的皮肤鳞癌介入，逐步验证靶点的准确性以及药物的安全性。据了解，公司目前在研的16款候选药物中，核心产品STP705是一种双靶点TGF-β1/COX-2抑制剂，其针对非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的管线目前处于美国临床IIb期，针对增生性瘢痕（HTS）的管线亦已在美国启动IIa期研究。
瑞博生物是国内另一家核酸药龙头，已建立小核酸药物全技术链整合研发平台。2022年9月19日，瑞博生物宣布自主研发的以PCSK9为靶点的小核酸药物（RBD7022注射液）获批在中国开展首次人体临床试验，该药是一种针对高血脂症的GalNAc缀合的siRNA药物。此外，腾盛博药（02137.HK）从Vir引进的BRII-835是一款靶向HBV高度保守DR2区的siRNA，可抑制多种乙肝蛋白的表达，目前II期临床已完成。
平台型创新药企中，舒泰神（300204.SZ）在研的具有自主知识产权的STSG-0002为一款针对乙肝病毒的shRNA药物，当前正处于临床I期，全球范围内迄今尚无相同靶点基因药物获批上市。君实生物与合作伙伴润佳上海共同研发的一种靶向ANGPTL3（血管生成素样蛋白 3）的siRNA药物，“JS401注射液”临床试验申请获得临床默示许可，该药物主要用于高脂血症等治疗。
陆阳指出，目前国内在研的小核酸药物项目绝大部分是通过license in的方式引入项目进行开发，“尽管这些药物已在国外开展临床试验，但多数项目仍然面临挑战，凭借这一方式进行国内研究，失败风险较高”。他认为，一些全球布局，同时在国内外推进技术研究，基本功比较扎实的企业，更可能在这一波核酸药发展浪潮中获得成功。
4. CAR-T细胞疗法：“活的肿瘤药”
CAR-T细胞疗法在血液瘤治疗领域的优异效果，令其成为近年全球发展最为迅速的医药细分赛道之一。
目前全球已有超过2700个活跃的细胞治疗管线。随着参与者的持续增多，市场空间有限的血液瘤治疗领域逐渐变得拥挤；动辄百万元一针的价格，也严重限制了其市场渗透率的提升。
业内人士称，在实体瘤领域的应用，以及通用化的同种异体技术，已成为目前细胞治疗技术最重要的两大突破方向。
4.1 优势：有望完全治愈癌症
近年来，随着基因技术的持续发展，通过基因改造人体免疫细胞来清除肿瘤的细胞治疗技术快速兴起，成为继放化疗、靶向治疗之后，人类在肿瘤治疗领域的又一技术突破。
细胞治疗的核心机制，即提取患者自身免疫细胞后，嵌入特殊基因片段，使其具备针对性的肿瘤识别能力和更强的杀伤性，或者更快的扩增能力，经过体外扩增后回输患者体内来达到肿瘤杀灭的目的。
李一丁对第一财经表示，相对其他技术，细胞治疗是使用活的细胞作为攻击肿瘤的武器，目前来看是可以达到长期控制癌症甚至治愈的疗法，在一些早期临床的患者体内，10年后仍然有细胞治疗的细胞存活在体内发挥作用。“在血液癌治疗领域，细胞治疗已可以取代骨髓移植的地位，成为最有力武器，甚至可以治愈多种血液癌症。”
基于在血液癌症领域的巨大成功，近年来全球细胞治疗研发管线爆发式增长。根据《自然综述·药物发现》统计，截至2022年4月15日，全球共有2765个活跃的细胞治疗药物管线，较2021年同比增长36%。
同时，细胞治疗领域首款重磅药物也已出现。2022年，吉利德的Yescarta（阿基仑赛）由于推进二线治疗，患者覆盖数量显著增加，年内实现销售金额11.6亿美元，同比增长达到66.9%。
这是一款基于CD19靶点的用于治疗大B细胞淋巴瘤的CAR-T产品。李一丁表示，相比淋巴细胞瘤，多发性骨髓瘤将是细胞治疗领域前景更为可观的细分赛道，相信未来会出现50亿美元以上的重磅药物。
4.2 技术路径：CAR-T仍是主流
根据所改造的免疫细胞以及嵌入基因片段的不同种类，细胞治疗技术目前主要分为CAR-T、CAR-NK、TIL以及TCR-T等类型。其中，CAR-T技术是目前最成熟，临床应用最广泛的细胞治疗技术。截至2022年，CAR-T研发管线数量达到1432个，占比最高。
CAR-T技术目前已发展至第二代，由于新增了共刺激信号，CAR-T细胞在患者体内的扩增能力显著增强，存活的时间也更长，从而显著提升了其清除肿瘤细胞的能力。
科济药业（02171.HK）董事长李宗海博士对第一财经表示，第二代CAR-T细胞扩增能力的大幅提升是一个非常关键的创新，这使得一些CAR-T产品在血液瘤领域可以达到90%以上的有效率，有50%以上的患者在注射一针后完全缓解，并有较高比例的患者实现五年以上的无病生存，而这还是主要来自于末线治疗所取得的成果。
李宗海认为，包括CAR-T、CAR-NK、TIL等在内，目前各种细胞治疗技术各有长处，互为补充，但从综合发展潜力来看，CAR-T仍将是主流技术。经过CAR-T技术改造的免疫细胞具有极强的扩增能力，仅仅注射一针后即可达到对肿瘤细胞“斩草除根”的强大疗效。同时，CAR-T还具有制成通用剂型的潜力，即同种异体CAR-T，这使得其商业化应用前景更为可观。
4.3 实体瘤拓展
尽管CAR-T技术在血液瘤治疗领域取得了巨大的成功，但由于血液瘤治疗本身市场规模相对较小，市场需求相对有限。根据WHO数据，2021年全球新发癌症1975.8万例，其中有90%为新发实体瘤患者，血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%。
通过技术迭代加快向实体瘤等其他领域拓展，已成为细胞治疗行业最重要的重要发展目标之一。
李一丁表示，CAR-T在自身免疫疾病领域的治疗已有进展，已经有红斑狼疮的患者使用细胞疗法获得了治愈，相信在这个领域未来会获得突破；而在实体瘤治疗方面，PD1联用细胞治疗的临床试验已经在进行中，相信会获得不错的疗效。
“实体瘤与血液瘤最大的不同，是其肿瘤微环境更为恶劣，CAR-T更难侵入肿瘤组织，这也是目前CAR-T技术研发的主要攻关方向。目前第四代CAR-T技术就更多聚焦于如何让药物在实体瘤微环境内更好地发挥癌细胞清除功能。”李宗海称。
据介绍，第四代CAR-T技术主要目标是通过在CAR结构中添加IL-12、IL-15、IL-18等可控性自杀基因及促炎症细胞因子，实现对CAR-T细胞在体内存活实现的可控，并进一步增强杀伤实体瘤的效果。
同时，包括科济药业在内，也有一些二代CAR-T产品正在推动实体瘤治疗方面的临床试验，尤其是国内企业走在前列。李宗海表示，CAR-T实体瘤药物研究的最终目标是实现病人的完全治愈，而非延长生存期，这使其相较于现有肿瘤治疗药物最大的不同和优势所在，“目前CAR-T针对实体瘤的治疗主要应用于末线病人，不仅肿瘤环境更差，自体T细胞也更加老化，但即使这样，CAR-T疗效依然很好，从科济目前的临床案例中可以找到通过CAR-T治疗实现三年以上无病生存的实体瘤患者，这也使得我们对于这项技术充满希望。未来如果能够应用于早线实体瘤治疗，或可达到较为可观的治愈率效果。”
未来随着实体瘤治疗方面的技术突破、治疗线数的前移，细胞治疗市场前景被持续看好。灼识咨询预计，2030年中国CAR-T药物市场规模达到325亿元，2025-2030年复合年增长率预计为45.4%。
4.4 国内产业分布
2017年，CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，包括CAR-T在内的细胞治疗产品被正式确立作为药品进行监管，行业进入有序发展的良性循环。此后多项支持政策，也有力推动了国内细胞治疗产业的快速发展。
目前国内布局细胞治疗领域的企业众多，主要分布地区集中在上海、北京和江苏苏州。上市公司有科济药业、药明巨诺（02126.HK）、信达生物（01801.HK）、亘喜生物（GRCL.O）以及传奇生物（LEGN.O），此外恒润达生已披露招股说明书，有望成为首家在科创板上市的细胞治疗公司。
在政策的大力支持下，国内细胞治疗整体研究进度靠前，是创新药诸多细分领域中，为数不多领跑全球的赛道。李宗海介绍称，国内细胞治疗企业在CAR-T技术、给药方式、实体瘤靶点等方面的探索，均处于全球领先水平。
2021年，NMPA先后批准复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺（2126.HK）的瑞基奥仑赛注射液上市，两者成为国内首先获批的CAR-T细胞疗法产品。2022年3月，传奇生物西达基奥仑赛获批于美国上市，同年6月、10月，驯鹿生物/信达生物（1801.HK）的伊基仑赛注射液、科济药业泽沃基奥仑赛注射液先后申请在国内上市。
在实体瘤的细胞治疗探索方面，科济药业靶向Claudin18.2的CAR-T药物CT041近日已启动在美国的II期临床试验患者入组，治疗肝癌实体瘤的GPC3 CAR-T药物 CT011也已完成I期临床试验，李宗海称，Claudin18.2CAR-T药物临床研究进度全球领先，有望在2024年向中国国家药监局提交新药上市申请。
4.5 发展瓶颈：价格高昂亟待降本
CAR-T治疗目前最被诟病的是其高昂的价格，目前用于治疗的CAR-T细胞仅能通过患者自身的T细胞进行制作，一个批次的产品仅能用于一位患者，生产效率低下且成本高昂，动辄上百万元的治疗费用，成为限制CAR-T需求释放的重要因素。
除了通过提升生产效率，控制管理成本等方式，推动异体CAR-T产品的研发是实现细胞治疗产品最为有效的途径。
研究发现，异体CAR-T细胞可能会攻击宿主组织，同时也会受到宿主免疫系统的攻击，因此目前尚难起到自体CAR-T那样良好的效果。目前主流的异体CAR-T治疗，是通过基因工程敲除T细胞部分基因，降低GVHD（宿主抗移植物的反应）以及宿主的免疫排斥，但依然存在一定安全隐患。“这需要不断的临床试验和技术改进，异体CAR-T的规模化应用究竟能达到什么水平，需要花多长时间，都还难以定论。”李宗海称，目前行业内的研发目标，是将异体CAR-T治疗的生产成本降至数万元乃至数千元。
异体细胞治疗已成为国内企业的主要突破方向，其中，亘喜生物在异体CAR-T细胞疗法领域的研究较为领先，用于治疗CD19阳性急性B淋巴细胞白血病的GC007g注射液于2020年4月获批临床，是国内首个获批临床的异体CAR-T疗法，目前已进入II期临床试验。
5.AI制药：等待临界点
AI制药是目前创新药领域最为前沿的技术之一。
基于AI技术与创新药产业的契合程度，药物研发被认为是AI技术绝佳的应用场景之一。国内AI制药龙头英矽智能联席CEO任峰博士对第一财经表示，随着数据的积累和算法的优化，AI制药技术目前已经有了很强的创新性，其设计的药物分子结构很多时候已超过了人类的想象范围。
AI技术的应用已在诸多领域让人类相形见绌，在药物研发领域，是否也将实现对研发人员的全面替代？又将如何影响全球创新药产业的发展？
5.1 优势：改变“倒摩尔”现状
创新药物研发虽然可能带来丰厚回报，但整个研发过程却漫长而又昂贵，并且这一领域还遵循“倒摩尔定律（Erooms’Law）”：大约每九年，药物研发的成本会翻倍。根据Pharma projects数据，全球新药平均研发成本从2010年的11.9亿美元上升至2020年的25.1亿美元。即使如此，目前一款新药最终能够成功上市的概率依然十分小。
AI技术的引入有望改变这一现状。这主要因为，传统药物研究更多建立在经验的基础上，人是主要决定因素，也是干扰因素。AI技术凭借数据和算法建立优势，可以很大程度上避免这些干扰。根据英伟达公开资料，使用AI技术可使药物早期发现所需时间缩短至1/3，成本节省至1/200。
全球首家将AI设计药物推进到临床阶段的公司是英国的Exscientia，该公司成立于2012年。2017年，赛诺菲与Exscientia达成2.5亿欧元的高额合作，AI制药的价值开始逐渐被市场认可。2016-2020年，海外大型药企和AI制药公司合作案例由28起一路增长至133起；其间在2018年，全球AI制药领域的投资额达到高峰，较2014年增长了15倍。
2020年初，Exscientia报告了第一个进入临床试验的AI设计的候选药物，同年11月30日，谷歌旗下人工智能技术公司DeepMind所创建的人工智能系统Alphafold将蛋白质结构预测的精度提高到了原子水平，基本解决了困扰科学家数十年之久的“蛋白质折叠问题”。
这一系列进步意味着海外AI制药实现了从0到1的飞跃，成为近年来AI制药的高光时刻，也推动中国AI制药产业迎来快速发展。
5.2 技术路径：生成式AI更具创新性
AI制药分为两个技术路径，其一是利用AI的归纳推理能力和算力优势，以物理计算为核心，通过对分子动力学、分子动态变化进行模拟计算，演绎现有的分子结构，加速筛选优化先导物。
林伟表示，在分子筛选环节，AI技术的暴力穷举优势非常大，但要想完全释放这个优势，还需要极其确定的“序列-结构-功能”的相互关系，需要很高的预测精度，“在预测的精准度跨过某个临界点前，AI制药的相对优势只存在理论中，一旦在底层数据库和算法的支持下跨过这个临界点，AI制药很可能会给整个药物行业带来巨大的变化。”
另一个技术路径是类似于ChatGPT的生成式人工智能，是基于经验和大数据的训练，快速设计全新的分子结构，这一路径的AI系统创新性相对更强。英矽智能的Pharma.AI即是这一类型。
任峰对第一财经表示，随着数据的积累和算法的优化，生成式人工智能在制药领域已经拥有了很强的创新性，“AI设计的分子结构很多时候已经超过了药物化学家的想象范围，未来AI制药研发能力将远远超过人类药物专家。”
不过任峰也表示，目前医药研发领域的人工智能大数据主要来自公开数据，当前阶段的数据训练水平尚不足以支持系统作出自主判断，依然属于“弱 智能”，专业人员的判断不可或缺。
任峰称，未来AI制药企业将逐渐由算法优越性的比拼转向数据的竞争，数据资源更具优势的一方将获得领先地位，“包括英矽在内，很多AI制药公司都已开始建立自己的智能化湿实验室，用于产生更多独有的数据，进一步帮助AI系统训练。”
5.3 国内产业分布
目前传统制药公司在AI技术已有涉猎，但步伐相对谨慎，初创公司是国内AI制药产业的主力军，其中有不少已经在药物的临床前研究方面获得了不小的突破。
2019年，英矽智能宣布，利用自主开发的人工智能(AI)系统构思和设计的新药物分子结构，已合成并在小鼠中成功测试了一种主要候选药物。该系统设计分子的时间仅需21天，设计、合成和验证的总时间约为46天，成本仅为15万美元，相比之下传统方法需要耗时8年多，耗资数千万美元。
据了解，英矽智能首款自主研发的小分子抑制剂SM3091目前已经分别向中美药品监管部门提价了临床试验申请（IND）。据公司披露的最新公告，5月25日，该申请正式获得FDA批件。
从区域分布来看，由于AI制药公司多以软件技术作为核心竞争力，企业主要云集在软件产业相对发达的北京地区，上海、深圳、杭州的AI制药产业也已初具规模。相比之下，医药产业发达的苏州地区，在AI制药方面的发展尚未出现明显的优势。
整体来看，由于起步相对较晚，国内AI制药产业在研发管线、订单规模以及融资规模等各方面，都还处于追赶阶段。
研发管线上，目前全球已有81个进入临床的AI制药研发管线，90%以上以欧美企业为主；订单规模来看，Exscientia等国外AI制药公司近几年已先后与MNC签订了诸多订单，订单规模动辄数十亿美元，首付款规模从数千万美元到上亿美元不等，国内企业尚无法企及。
融资规模上，国内AI制药行业的融资高峰出现在2020-2021年。2020年，国内AI制药龙头之一的晶泰科技获得3.188亿美元C轮融资，创下当时业内融资额的全球最高纪录。这一年，国内AI制药领域投融资规模暴增7倍至31亿元人民币。2021年，20余家国内AI制药企业斩获近百亿元融资，其中燧坤智能完成超亿元人民币A轮融资，未知君完成近1亿美元B轮系列融资，英矽智能完成2.55亿美元C轮融资等。
任峰表示，“综合来看，国内AI制药产业发展依然落后国外，但不明显，差距在2-3年左右。”
5.4 商业模式
AI制药企业的商业模式主要分为三种，即AI SaaS软件服务、AI+CRO及AI+Biotech。据药智局及蛋壳研究院统计，2022年国内AI制药公司中，31%的公司选择兼容其中两种商业模式，只有8%选择仅AI SaaS的商业模式。
导致这一现象的主要原因是AI SaaS业务的收入规模过低。据了解，目前AI SaaS市场份额最高的薛定谔（80%左右），2022年上半年软件业务收入约为0.63亿美元。有业内人士透露，一般企业软件授权费一年能达到几百万美元就已相当可观，相对于药物研发获得的动辄千万甚至上亿美元的收益，可以说是不值一提。
基于AI技术在临床前研究领域的巨大应用潜力，不少企业选择了AI+CRO模式，不过有观察人士对第一财经表示，随着药明等CXO龙头开始积极布局AI技术平台，AI+CRO模式未来竞争可能加剧，因为传统CRO企业无论是实验数据还是资金等都更具优势，中小型AI+CRO企业或将面临挑战。
为寻求更高的产品附加值和发展空间，英矽智能选择的是AI+Biotech模式。任峰表示，在此商业模式下，公司获得可观首付款的同时，可以借助大型药企在临床试验、销售方面的优势推进管线研究，并获得持续的里程碑付款和销售分成，随着研发管线的不断增多，会形成长尾效应，为公司带来持续的收入。同时，一旦在研项目成功上市，也会进一步验证公司AI平台的有效性，进一步推动公司发展。
5.5 发展瓶颈：仍待临床验证
一款新药是否成功最终还是需要通过上市销售来验证，而AI制药虽然想象空间巨大，但到目前为止尚未有AI技术辅助研发的药物实现上市。
据统计，81个进入临床阶段的AI药物中，多数也处于临床早期，仅有极个别药物进入临床II期研发阶段。
更令业界担忧的是，包括全球首个由AI设计的分子DSP-1181在内，已有多款AI辅助研发药物被曝因临床表现不佳而终止研究，一时间质疑频出，甚至有观点认为“AI药物解决方案实际交付能力不足”，这给AI制药行业蒙上了一层阴影。
有业内人士对第一财经表示，AI技术更多被用于药物发现等公开数据充沛，且可以通过虚拟试验获得结果的环节（干试验），在临床试验等阶段更多还是要依靠人来完成相关工作。这意味着临床试验阶段，AI制药与普通药物研发企业没有区别，相关过程漫长且充满失败的风险。
赛迪顾问预计，到2023-2025年，将会有一批AI研发的药物进入素有“死亡之谷”之称临床二期，到2026-2027年才会出现首个上市的AI制药产品。
任峰表示，一旦AI技术辅助研发的药物完成临床试验获批上市，将是下一阶段行业发展的标志性事件，将给整个行业带来下一波快速发展机会，也会推动更多传统药企加速向AI制药转型。
6.结语
总体而言，我国肿瘤治疗未满足临床需求十分可观，给国内创新药企业带来巨大的市场空间。随着政策的持续完善以及国内医药制造产业链逐渐成熟，我国创新药产业有望持续快速发展。选择合适的临床和商业化策略，在细分赛道占得先机的创新药企，有望不断脱颖而出。
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